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Jan 07, 2024

Topische, Kontakt- und orale Anfälligkeit erwachsener Culicoides-Stechmücken (Diptera: Ceratopogonidae) gegenüber Fluralaner

Parasites & Vectors Band 16, Artikelnummer: 281 (2023) Diesen Artikel zitieren 359 Zugriffe 7 Altmetric Metrics Details Culicoides-Stechmücken (Diptera: Ceratopogonidae) sind wirtschaftlich wichtig

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Culicoides-Stechmücken (Diptera: Ceratopogonidae) sind wirtschaftlich wichtige blutsaugende Schädlinge, die eng mit der Tierproduktion verbunden sind. Sie sind die Hauptüberträger zweier hämorrhagischer Krankheitsviren, die sowohl Wild- als auch Hauswiederkäuer in den USA befallen: das Blauzungenvirus (BTV) und das epizootische hämorrhagische Krankheitsvirus (EHDV). BTV wirkt sich durch direkte Rohstoffverluste und strenge internationale Viehhandelsbeschränkungen auf den US-Landwirtschaftssektor aus. Doch obwohl Culicoides eine erhebliche Bedrohung für den US-amerikanischen Viehbestand darstellt, sind sie noch wenig erforscht und es mangelt an Managementstrategien. Derzeitige Bekämpfungsmittel für Culicoides beschränken sich auf synthetische Chemikalien, vorwiegend Pyrethroide. Da den Tierhaltern nur begrenzte Produkte zur Verfügung stehen, ist eine ordnungsgemäße Pestizidrotation schwierig. Die vorliegende Studie untersucht die Wirksamkeit von Fluralaner, einem Isoxazolin-Insektizid, über seine derzeit ausgewiesene Verwendung als Ektoparasitizid hinaus, in Erwartung der Aufnahme einer neuen Klasse von Pestiziden in die Rotation zur Verwendung gegen Stechmücken.

Die Wirksamkeit von Fluralaner wurde durch die Durchführung von Kontakt-, topischen und oralen Toxizitäts-Bioassays an erwachsenen weiblichen Culicoides sonorensis bewertet. Die Kontakttoxizität wurde mithilfe eines modifizierten WHO-Kegeltests bewertet, der die Exposition durch Landung auf einer mit Insektiziden behandelten Oberfläche simuliert. Zur Beurteilung der topischen Toxizität wurde ein modifizierter topischer Toxizitätstest der WHO verwendet, bei dem Fluralaner-Verdünnungen auf den seitlichen Thorax verabreicht wurden. Zur Bewertung der oralen Toxizität wurde den Weibchen eine mit Fluralaner versetzte Blutmahlzeit in einem künstlichen Membranfütterungssystem angeboten, um ein systemisches Insektizid zu simulieren.

Die Kontaktexposition mit Fluralaner führte nicht zu einer ausgedehnten oder anhaltenden Mortalität. Selbst die höchste getestete Konzentration (100 mg/ml) führte zu einer durchschnittlichen Sterblichkeit von nur 24,3 % nach 24 Stunden, und die Sterblichkeit unterschied sich bei keiner Konzentration signifikant zwischen exponierten Mücken und Kontrollmücken. Bei topischer Anwendung von Fluralaner wurde bei Konzentrationen von 1 mg/ml durchgängig eine hundertprozentige Mortalität erreicht. Der LC50-Wert für die topische Exposition gegenüber Fluralaner nach 24 Stunden wurde auf 0,011 mg/ml geschätzt. Die orale Exposition gegenüber Fluralaner durch die Einnahme einer angereicherten Blutmahlzeit erwies sich als die wirksamste Expositionsmethode und erhöhte die Mortalität in dosisabhängiger Weise eine Stunde nach der Exposition signifikant. Der LC50-Wert 24 Stunden nach der Einnahme betrug 14,42 ng/ml.

Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Fluralaner ein geeigneter Kandidat für den Einsatz als Insektizid gegen ausgewachsene Stechmücken ist, wenn es oral verabreicht wird, beispielsweise bei einer systemischen Verabreichung an Nutztiere. Da die Anforderungen an die Wartezeit für Fleischtiere einzigartige, aber entscheidende Herausforderungen darstellen, müssen pharmakokinetische Studien zu Isoxazolin-Arzneimitteln für Nutztiere durchgeführt und abgeschlossen werden, bevor Fluralaner als Managementstrategie auf diese Weise eingesetzt werden kann. Alternativ würden Nutztiere, die nicht für den Verzehr gezüchtet werden, wie z. B. Haarschafe, direkt von der oralen Gabe von Fluralaner als Bestandteil eines BTV-Krankheitsmanagementprogramms profitieren.

Culicoides-Stechmücken (Diptera: Ceratopogonidae) sind winzige Stechfliegen, die das Blauzungenvirus (BTV) auf Haus- und Wildwiederkäuer übertragen [1,2,3]. Dieser virale Erreger gehört zur Familie der Reoviridae und verursacht beim tierischen Wirt typische Symptome wie Fieber, Lahmheit, innere Blutungen und Tod [4,5,6]. Von den anfälligen Hauswiederkäuern weisen Schafe die höchste Morbiditäts- und Mortalitätsrate auf. Rinder sind in der Regel asymptomatisch, aber Infektionen bei trächtigen Kühen können zu fetalen Anomalien und Fehlgeburten führen, und subklinische Infektionen können die Milchleistung und die Futterverwertung verringern [3, 6, 7]. Das Blauzungenvirus verursacht erhebliche wirtschaftliche Verluste in der heimischen Wiederkäuerproduktion, sowohl durch direkte Rohstoffverluste als auch durch strenge internationale Viehhandelsbeschränkungen [3, 8, 9]. Länder ohne BTV überwachen, beschränken oder verbieten die Einfuhr ausländischer Wiederkäuer streng und unterstreichen die Bedeutung von BTV für den internationalen Viehhandel [8, 10, 11, 12]. Trotz der zunehmenden Anerkennung von BTV als neu auftretendem Krankheitserreger stehen nur begrenzte Kontrollinstrumente für Culicoides zur Verfügung [7, 12, 13, 14].

Als primäre Strategie zur Bekämpfung von Vektorfliegenarten wird im Allgemeinen die Quellenreduzierung bzw. Veränderung des Larvenlebensraums empfohlen, es hat sich jedoch gezeigt, dass dies nur einen vernachlässigbaren Einfluss auf adulte Culicoides-Populationen und nachfolgende BTV-Infektionen hat [14,15,16,17]. In den USA entwickelt sich Culicoides sonorensis Wirth und Jones, der primäre BTV-Überträger, in organisch angereichertem Schlamm und kommt häufig in Verbindung mit Milchabwasserteichen vor. Es gibt kontrollierte Studien, die die Auswirkungen der Entfernung von Abwasserteichen auf C. sonorensis-Populationen untersuchen, doch die Entfernung eines ganzen Teichs aus einem Milchviehbetrieb hatte keine Auswirkungen auf die lokale erwachsene Mückenpopulation [16]. Kulturelle Kontrollpraktiken wie die Stallhaltung können zum Schutz von Tieren vor exophilen Culicoides-Arten wie Culicoides imicola Kieffer in Afrika [18] wirksam sein, sind jedoch nicht für alle Nutztiere praktikabel oder möglich. Darüber hinaus wurde die Exo- oder Endophilie der meisten Culicoides-Arten, einschließlich C. sonorensis, nicht gut beschrieben, sodass die Unterbringung im Stall möglicherweise nicht in allen Fällen eine wirksame Kontrollmethode darstellt.

Aufgrund des Fehlens wirksamer physikalischer, kultureller und biologischer Bekämpfungstaktiken für Culicoides bleiben Herstellern, die das Übertragungsrisiko von BTV reduzieren möchten, nur chemische Bekämpfungsmöglichkeiten. Derzeitige chemische Bekämpfungsmöglichkeiten bestehen überwiegend aus Pyrethroiden, und nur wenige sind speziell für Culicoides gekennzeichnet [14]. Zu den verfügbaren Produkten, die für Stechfliegen gekennzeichnet sind, gehören im Allgemeinen Pour-Ons, Sprays, Ohrmarken und Raumsprays, alle mit synthetischen Pyrethroid-Wirkstoffen wie Deltamethrin, \(\alpha \)-Cypermethrin oder Permethrin [15, 19]. Produkte, die für die Anwendung bei Schafen gekennzeichnet sind, können gegen Culicoides besonders unwirksam sein, da sich Übergieß- und Tauchbehandlungen von der ursprünglichen Anwendungsstelle nur schlecht durch dicke Wollfasern ausbreiten [1]. Ebenso hat sich gezeigt, dass topische Repellentien bei der Anwendung gegen Stechmücken bei Pferden unwirksam sind, da in Studien keine Verringerung der Beissrate, der wiederkehrenden Dermatitis oder der Häufigkeit der Arbovirus-Übertragung bei behandelten Pferden festgestellt wurde [20,21,22]. Das wirksamste Mittel gegen Culicoides-Stechmücken sind bislang mit Cypermethrin oder Deltamethrin imprägnierte Ohrmarken, die bei Rindern bis zu 21 Tagen bzw. bei Schafen bis zu 10 Tagen eine toxische Wirkung entfalten [23, 24]. Das Fehlen von Alternativen zu Pyrethroiden begünstigt die Entwicklung resistenter Stechmückenpopulationen durch Überbelichtung und mangelnde chemische Rotation [25]. Die Aufnahme einer weiteren Klasse synthetischer Chemikalien in die Behandlungsrotation ist unerlässlich, und das neuartige Isoxazolin Fluralaner zeigt Potenzial zur Deckung dieses Bedarfs.

Isoxazolin-Insektizide, einschließlich Fluralaner und Afoxolaner, sind ligandengesteuerte Chloridkanalantagonisten, die die Nervenfunktion stören. In den USA ist Fluralaner derzeit für den Einsatz gegen Ektoparasiten bei Haustieren unter dem Handelsnamen Bravecto™ (Merck Animal Health, Madison, NJ) und in Europa gegen Geflügel-Ektoparasiten als Exzolt™ (Merck & Co., Rahway, NJ) zugelassen. 26,27,28]. Sowohl Bravecto als auch Exzolt sind systemische Insektizide und werden Tieren oral verabreicht. Ektoparasiten werden nach der Einnahme der Verbindung über eine Blutmahlzeit abgetötet. Laborstudien haben jedoch eine Wirksamkeit gegen Off-Label-Arten wie Stubenfliegen, Mücken und Triatomine-Kusswanzen gezeigt [26, 28,29,30,31,32,33]. Mit seiner hohen Wirksamkeit gegen eine Reihe von hämatophagen und nichtparasitären Arthropoden und seiner neuartigen Wirkungsweise stellt Fluralaner ein potenzielles neues Werkzeug zur Vektorkontrolle dar. In dieser Studie untersuchten wir die Anfälligkeit erwachsener C. sonorensis gegenüber topischer, Kontakt- und oraler Anwendung von Fluralaner, um festzustellen, ob Isoxazolin-Insektizide vielversprechend für die Bekämpfung von Stechmücken bei Nutztieren sind.

Die für diese Studie verwendeten Insekten stammten von einem Laborstamm von C. sonorensis (Van Ryn), der 1995 in Kalifornien gegründet wurde. Von diesem Stamm ist keine vorherige Isoxazolin-Exposition bekannt. Mücken wurden bei 25 °C und einem Licht-Dunkel-Zyklus von 12:12 in einem klimatisierten Insektarium aufgezogen und erhielten als Erwachsene nach Belieben 10 % Saccharoselösung. 1–3 Tage nach dem Auftauchen wurden nicht mit Blut gefütterte, nullipare Weibchen kalt betäubt und vor der Behandlung gezählt. Vorläufige Expositionsversuche wurden durchgeführt, um den geeigneten Konzentrationsbereich für alle Empfindlichkeitstests zu bestimmen. Fluralaner-Verdünnungen wurden anhand des Kriteriums ausgewählt, dass Symptome einer akuten Toxizität (Unfähigkeit zu fliegen, zu gehen oder zu stehen) eine Stunde nach der Exposition bei Personen beobachtet wurden, die in diesen Vorversuchen mit der höchsten Dosis behandelt wurden. Einhundert Milligramm Fluralaner technischer Qualität (BOCSCI Inc., Shirley, NY) wurden entweder in 1 ml Aceton in HPLC-Qualität (Kontakt- und topische Versuche) oder DMSO (orale Versuche) formuliert und dann seriell auf die entsprechende Konzentration verdünnt. Die für Kontakt-, topischen und oralen Empfindlichkeitstests verwendeten Konzentrationsbereiche lagen bei 0,001–100 mg/ml, 0,001–10 mg/ml bzw. 10–1000 ng/ml.

Um die Kontakttoxizität von Fluralaner zu beurteilen, wurden die Zapfentests der WHO für Culicoides entsprechend modifiziert [22, 34, 35]. Fluralaner-Lösung wurde auf 0,001, 0,01, 0,1, 1, 10 und 100 mg/ml verdünnt; 100 µl jeder Verdünnung wurden auf 26 × 31 mm Whatman Nr. aufgetragen. 1 Filterpapiere entfernen und 5 Minuten lang vollständig trocknen lassen, bevor sie in den Bioassays verwendet werden. Kontrollfilterpapiere wurden mit 100 µl Aceton behandelt. Behandelte Filterpapiere wurden in 50-mm-Einweg-Petrischalen gelegt und mit kleinen Polypropylentrichtern (3,0 × 0,6 × 4 cm) abgedeckt. Fünf erwachsene C. sonorensis-Weibchen wurden in jeden Kegel eingeführt, woraufhin der Hals des Trichters mit Baumwolle verschlossen wurde. Petrischalen und Kegel wurden flach auf den Labortisch gestellt. Die Mücken wurden für eine Kontaktzeit von 6 Minuten unter Umgebungslaborbedingungen in den Zapfen gehalten. Die Mücken jedes Replikats wurden dann aus den Zapfen in einzelne 120-ml-Pappbehälter mit Netzdeckel abgesaugt und nach Belieben mit 10 %iger Saccharoselösung versehen. Die Becher wurden in einer 61,7 × 45,2 × 26,7 cm großen Plastikbox mit Deckel aufbewahrt, in der sich offene Behälter mit entionisiertem Wasser befanden, um die relative Luftfeuchtigkeit zu erhöhen. Der prozentuale Knockdown (%KD) in jedem Replikat wurde nach einer Stunde aufgezeichnet, wobei die niedergeschlagenen Individuen Anzeichen akuter Toxizität zeigten (nicht in der Lage zu gehen, zu stehen oder zu fliegen). Die Sterblichkeit wurde nach 24 Stunden bestimmt und tote Personen galten als sterbend oder reagierten nicht auf Reize. Es wurden vier Wiederholungen pro Behandlung verwendet und die Kontakttoxizitäts-Bioassays wurden sechsmal wiederholt.

Um die topische Toxizität von Fluralaner bei Mücken zu beurteilen, wurden die topischen Toxizitätstests der WHO gegenüber den Standardverfahren für Mücken entsprechend modifiziert (28, 35). Fluralaner-Stammlösungen wurden auf die gleiche Weise wie bei Kontakttests hergestellt und auf 0,001, 0,01, 0,1, 1 und 10 mg/ml verdünnt. Ein automatisierter Nanoject II-Injektor (Drummond Scientific Co., Broomall, PA) wurde verwendet, um 20 nl der Fluralaner-Verdünnung mit einer gezogenen Glaskapillarnadel in den seitlichen Thorax von 20 erwachsenen Frauen pro Behandlungsgruppe zu verabreichen. Kontrollmücken erhielten 20 nl Aceton. Das Tröpfchenvolumen von 20 nl wurde gewählt, weil es 1/5 des Standardvolumens ausmacht, das in Studien zur Toxizität von Mücken verwendet wird [35], was die relative Größe von C. sonorensis erklärt. Nach der Behandlung wurden die Mücken in 475-ml-Pappbehälter mit Netzdeckel überführt, mit 10 %iger Saccharoselösung nach Belieben versehen und auf die gleiche Weise wie bei Kontakttoxizitätstests aufbewahrt. Knockdown und Mortalität für jede Behandlungsgruppe wurden nach 1 bzw. 24 Stunden bewertet und aufgezeichnet. Es wurden 20 Personen pro Behandlungsgruppe verwendet und die Bioassays zur topischen Toxizität wurden viermal wiederholt.

Um die orale Toxizität zu beurteilen, wurde den Weibchen in einem künstlichen Membranfütterungssystem eine mit Fluralaner versetzte Blutmahlzeit angeboten; 100 mg Fluralaner technischer Qualität wurden in DMSO auf eine Konzentration von 2 mg/ml gelöst. Diese Lösung wurde in PBS (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) weiter auf 2000 ng/ml verdünnt [36], um eine Stammlösung zu erzeugen. Diese mit Fluralaner versetzte PBS-Stammlösung wurde dann in defibriniertem Schafsblut (Carolina Biological Supply Co., Burlington, NC) auf Konzentrationen von 10, 30, 50, 70, 300, 400 oder 1000 ng/ml verdünnt. Blutmahlzeiten wurden in Glasmembran-Feeder gegeben, die an ein umlaufendes Wasserbad mit einer gespannten Parafilm-Membran angeschlossen waren, das auf 37 °C eingestellt war. Konzentrationsgruppen von zehn 1–3 Tage alten Weibchen durften 30 Minuten lang fressen, wobei pro Konzentration fünf Wiederholungen verwendet wurden. Nach der Fütterung wurden die Mücken mit CO2 betäubt und die nicht gefressenen Weibchen entfernt. Jede Wiederholung umfasste dann 1–8 vollgestopfte Mücken, die 96 Stunden lang gehalten und nach Belieben mit 10 %iger Saccharoselösung versorgt wurden, wobei die Mortalität nach 1 Stunde und danach alle 24 Stunden bestimmt wurde. Orale Toxizitätsversuche wurden dreimal wiederholt.

Die Daten wurden mit R (Version 4.1.3) analysiert. Ein verallgemeinertes lineares Modell (GLM) wurde verwendet, um zu bestimmen, ob eine Wechselwirkung zwischen Studie und Behandlung vorlag, bevor Daten aus mehreren Studien zusammengefasst wurden. Eine Varianzanalyse (ANOVA), gefolgt von Tukeys ehrlich signifikantem Differenztest mit einer Bonferroni-Korrektur für mehrere Vergleiche, wurde durchgeführt, um zu bestimmen, ob jede Exposition gegenüber einer Fluralaner-Konzentration die Mückensterblichkeit im Vergleich zur Kontrolle für jede der drei Expositionsarten signifikant erhöhte und ob sich die Konzentrationen voneinander unterschieden. Wenn die Fluralaner-Exposition die C. sonorensis-Mortalität signifikant erhöhte, wurde eine Probit-Analyse verwendet, um die tödliche Konzentration von Fluralaner vorherzusagen, die 1 Stunde nach der Exposition zu einem Knockdown von 50 % und 90 % (KD50/90) und 24 Stunden nach der Exposition zu einer Mortalität von 50 % und 90 % führte (LC50/90) [37]. Die Modellanpassung wurde mithilfe eines Chi-Quadrat-Tests bewertet und ein Heterogenitätsfaktor wurde einbezogen, wenn das Modell den Anpassungstest nicht bestanden hat (P > 0,05). Die Abbott-Korrektur wurde verwendet, um die Kontrollmortalität zu korrigieren, wenn sie 5 % überstieg [38]. Wenn die Kontrollmortalität 20 % überstieg, wurde das Experiment wiederholt. Für alle Analysen wurde P < 0,05 als statistisch signifikant angesehen.

Eine Stunde nach der Exposition gab es bei keiner Konzentrationsgruppe einen signifikanten Unterschied im Knockdown oder in der Mortalität im Vergleich zur Kontrollgruppe (Abb. 1). Da die Kontaktexposition nach einer Stunde keinen Einfluss auf das Überleben von C. sonorensis hatte, konnte der LC50-Wert nicht geschätzt werden. 24 Stunden nach der Exposition war die C. sonorensis-Mortalität in Kontakttests immer noch gering, wobei die durchschnittliche Mortalität selbst bei der höchsten getesteten Konzentration (100 mg/ml) 24,3 % nicht überstieg. Nach 24 Stunden erhöhte die Kontaktexposition gegenüber Fluralaner die C. sonorensis-Mortalität im Vergleich zur Kontrolle signifikant (P = 0,012, F (6,33) = 3,28). Nach Korrektur mehrerer Vergleiche gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen, daher konnte der 24-Stunden-LC50-Wert nicht mithilfe der Probit-Analyse geschätzt werden.

Durchschnittliche Mortalität nach Kontaktexposition mit Fluralaner in Konzentrationen von 0–100 mg/ml für Culicoides sonorensis nach 1 Stunde (n = insgesamt 777 getestete Personen) und 24 Stunden (n = insgesamt 773 getestete Personen); 1 h wird durch Hellblau und 24 h durch Dunkelblau dargestellt. Fehlerbalken stellen die Standardabweichung dar und Sternchen stellen signifikante Unterschiede zwischen der Kontrolle (Konzentration = 0 mg/ml) und der Behandlung bei jeder Konzentration dar (***P < 0,0005). Konzentrationen, die nicht mit Sternchen gekennzeichnet sind, unterschieden sich zwischen Kontrolle und Behandlung nicht signifikant

Eine Stunde nach der Exposition gab es bei keiner Behandlungsgruppe einen signifikanten Unterschied in Bezug auf Knockdown oder Mortalität im Vergleich zur Kontrollgruppe in Experimenten zur topischen Anwendung (Abb. 2). Die topische Exposition gegenüber Fluralaner erhöhte die C. sonorensis-Mortalität im Vergleich zur Kontrolle dosisabhängig nach 24 Stunden signifikant. Konzentrationen von 0,01, 0,1, 1 und 10 mg/ml Fluralaner hatten eine signifikant höhere Mortalität nach 24 Stunden (P < 0,0001, F (7,20) = 44,4) als die Kontrollen (Abb. 2). Eine hundertprozentige Mortalität nach topischer Exposition gegenüber Konzentrationen von ≥ 1 mg/ml wurde 24 Stunden nach der Exposition beobachtet. Die geschätzten LC50- und LC90-Werte (24 h) betrugen 0,0108 mg/ml bzw. 0,084 mg/ml (Tabelle 1).

Durchschnittliche Mortalität nach topischer Exposition gegenüber Fluralaner in Konzentrationen von 0–10 mg/ml für Culicoides sonorensis nach 1 Stunde (n = insgesamt 480 getestete Personen) und 24 Stunden (n = insgesamt 475 getestete Personen); 1 h wird durch Hellblau und 24 h durch Dunkelblau dargestellt. Fehlerbalken stellen die Standardabweichung dar und Sternchen stellen signifikante Unterschiede zwischen der Kontrolle (Konzentration = 0 mg/ml) und der Behandlung bei jeder Konzentration dar (***P < 0,0005). Konzentrationen, die nicht mit Sternchen gekennzeichnet sind, unterschieden sich zwischen Kontrolle und Behandlung nicht signifikant

Die orale Exposition gegenüber Fluralaner in einer künstlichen Blutmahlzeit erhöhte die C. sonorensis-Mortalität im Vergleich zur Kontrolle ab 1 Stunde nach der Exposition signifikant (P < 0,0001, F (7, 56) = 14,6) bei Konzentrationen von 400 und 1000 ng/ml ( Abb. 3), obwohl sich die niedrigeren Konzentrationen nicht von der Kontrolle unterschieden. Die Mortalität stieg dosisabhängig mit einem vorhergesagten 1-Stunden-LC50-Wert von 441,3 ng/ml und einem LC90-Wert von 1371,07 ng/ml (Tabelle 2). 24 Stunden nach der Exposition erhöhten Expositionen gegenüber 70, 300, 400 und 1000 ng/ml die Mortalität im Vergleich zur Kontrolle signifikant (P < 0,0001, F (7, 56) = 81,9). Bei oraler Exposition betrugen die vorhergesagten 24-Stunden-LC50- und LC90-Werte 14,42 ng/ml bzw. 60,65 ng/ml (Tabelle 2). Zu Zeitpunkten nach 24 Stunden wurde in keiner Gruppe eine zusätzliche Mortalität verzeichnet, mit Ausnahme einer Person in der Kontrollgruppe, die nach 96 Stunden starb. Es wurde kein nennenswerter Unterschied in der Fütterungsrate zwischen den Kontrollgruppen und den Behandlungsgruppen beobachtet.

Durchschnittliche Mortalität nach oraler Exposition gegenüber Fluralaner in Konzentrationen von 0–1000 ng/ml für Culicoides sonorensis nach 1 Stunde (n = insgesamt 144 getestete Personen) und 24 Stunden (n = insgesamt 144 getestete Personen); 1 h wird durch Hellblau und 24 h durch Dunkelblau dargestellt. Fehlerbalken stellen die Standardabweichung dar und Sternchen stellen signifikante Unterschiede zwischen Kontrolle (Konzentration = 0 ng/ml) und Behandlung bei jeder Konzentration dar (***P < 0,0005). Konzentrationen, die nicht mit Sternchen gekennzeichnet sind, unterschieden sich zwischen Kontrolle und Behandlung nicht signifikant

Hersteller werden ermutigt, im Rahmen eines integrierten Schädlingsbekämpfungsprogramms (IPM) Produkte aus verschiedenen chemischen Klassen zu wechseln, da wiederholte Exposition gegenüber Verbindungen mit der gleichen Wirkungsweise unbeabsichtigt Mutationen selektiert, die das Überleben ermöglichen und resistente Populationen erzeugen [25, 39] . Insektizidresistenzen stellen für Erzeuger zunehmend ein Problem dar, insbesondere für diejenigen, die über so wenige Bekämpfungsinstrumente verfügen wie Wiederkäuer [40,41,42]. Chemische Insektizide sind oft die erste Wahl für Produzenten, die Culicoides bekämpfen wollen, doch zur Bekämpfung von Stechmücken stehen nur eine Handvoll Wirkstoffe zur Verfügung, was den Einsatz eines wirksamen Fruchtfolgeprogramms verhindert. Darüber hinaus haben Pyrethroid-Insektizide eine begrenzte Wirksamkeit bei der Bekämpfung von Culicoides im Feld [1, 14, 20, 21] oder der Verhinderung der BTV-Übertragung in Endemiegebieten gezeigt [19]. Für die Culicoides-Bekämpfung bei Wiederkäuern sind neue Produkte mit zusätzlichen Wirkmechanismen erforderlich. Isoxazoline sind nichtkompetitive Antagonisten und starke Inhibitoren von γ-Aminobuttersäure (GABA) und Glutamat-gesteuerten Chloridkanälen, die durch längere Hyperpolarisation zu Lähmungen und Tod führen [26, 43, 44]. Die Wirkungsweise von Isoxazolin unterscheidet sich deutlich von anderen gängigen Insektiziden wie Pyrethroiden, die spannungsgesteuerte Natriumkanäle binden, oder Carbamaten, Organophosphaten und Neonicotinoiden, die alle das hydrolytische Enzym Acetocholinesterase hemmen [39, 43, 45]. Hier haben wir die Anfälligkeit von C. sonorensis gegenüber dem Isoxozalin-Insektizid Fluralaner mithilfe von drei Insektizid-Anfälligkeits-Bioassays charakterisiert.

Empfindlichkeitstests wurden ausgewählt, um potenzielle Anwendungsmethoden für den Einsatz im Feld widerzuspiegeln. Die Kontakttoxizität wurde mithilfe eines modifizierten WHO-Kegeltests bewertet, der die Exposition durch Landung auf einer mit Insektiziden behandelten Oberfläche simuliert. Dieses Bewertungsprotokoll wurde zunächst verwendet, um die Wirksamkeit von mit Insektiziden behandelten Moskitonetzen gegen Anopheles-Mücken zu bewerten [35], wurde jedoch in unserer Studie an die kleinere Größe von Culicoides angepasst und als repräsentativ für Mücken interpretiert, die auf einem mit einem insektiziden Überguss behandelten Tier landen oder Dip-Produkt. Die Sterblichkeit von Culicoides sonorensis in den Kontaktanfälligkeitsexperimenten war die niedrigste und variabelste der drei Bioassays. Die Kontaktexposition mit Fluralaner erhöhte die Sterblichkeit durch C. sonorensis nicht signifikant, und selbst bei der höchsten getesteten Konzentration (100 mg/ml) beobachteten wir nur eine durchschnittliche Sterblichkeit von 24,3 % nach 24 Stunden (Abb. 1). Ebenso schnitt Fluralaner (24 h LD50: 13 ng/cm2) im Vergleich zu Fipronil (24 h LD50: 10 ng/cm2) in Biotests der WHO zur Kontakttoxizität mit Aedes aegypti L. (Diptera: Culicidae)-Mücken schlechter ab und zeigte eine geringe kutikuläre Absorption [28]. , 46].

Die kutikuläre Absorption aufgrund von Kontaktexposition ist sowohl in vitro als auch in vivo von Natur aus unterschiedlich [47]. Der Fußwurzelkontakt auf der behandelten Oberfläche ist je nach der Zeit des direkten Kontakts sehr unterschiedlich, sodass die Zapfen als unbehandelte Ruhestätte für exponierte Insekten dienen können [47]. Frühere Kontakttests, die in unserem Labor mit Permethrin durchgeführt wurden, ergaben einheitlichere Sterblichkeitswerte als hier mit Fluralaner (EGM, persönliche Beobachtung), was darauf hindeutet, dass die in dieser Studie beobachtete Variation zumindest teilweise auf Fluralaner selbst als sein großes Molekül zurückzuführen ist Größe (556,3 g/mol) und hohe Lipophilie (log p = 5,0) tragen zu einer begrenzten kutikulären Penetration bei, wie in Studien an Mücken und Stubenfliegen gezeigt wurde [28, 46]. Da die kutikuläre Absorption von Fluralaner so gering ist, reicht die begrenzte Exposition durch Kontaktanwendungen wahrscheinlich nicht aus, um eine angemessene Sterblichkeit bei Erwachsenen herbeizuführen.

Basierend auf unseren Ergebnissen wäre der Kontakt LC50/90 von Fluralaner für C. sonorensis nach 24 Stunden außergewöhnlich hoch und über das hier getestete Maß hinaus. Die erforderliche Konzentration wäre weder praktikabel noch machbar, da sie den Sättigungspunkt in polaren und organischen Lösungsmitteln (DMSO: 100 mg/ml, Ethanol: 25 mg/ml) bei weitem überschreiten würde [48]. Fluralaner in dieser Menge wäre für Anwender gefährlich und würde höchstwahrscheinlich die Umgebung kontaminieren [49,50,51]. Wenn man schließlich das Vermarktungspotenzial eines Produkts in Betracht zieht, ist diese Methode zur Exposition von Fluralaner unpraktisch. In unseren Experimenten verwendeten wir eine Belichtungszeit von 6 Minuten. Genaue Messungen der Fütterungszeit von Culicoides bis zur Sättigung sind in der Literatur nicht verfügbar, eine ununterbrochene Kontaktzeit von > 6 Minuten während der Blutfütterung ist jedoch unwahrscheinlich. In der Kolonie haben wir beobachtet, dass sich unsere C. sonorensis in ≤ 3 Minuten bis zur Sättigung ernähren. Während diese Zeit wahrscheinlich kürzer ist als die Dauer der Mückenfütterung unter Feldbedingungen, fressen die meisten telmophagen Insekten schnell, um die potenziell gefährliche Zeit zu reduzieren, die sie auf einem Wirt verbringen [52, 53].

Die topische Toxizität von Fluralaner wurde auch für adulte C. sonorensis beurteilt. Ultra-Low-Volume-Sprays (ULV) werden routinemäßig zur Bekämpfung erwachsener Fluginsekten wie Mücken eingesetzt [54,55,56]. Bei dieser Anwendungsmethode werden Insekten direkt mit Tröpfchen des Insektizids in Kontakt gebracht, anstatt Rückständen ausgesetzt zu sein. Wir beurteilten die topische Anfälligkeit von C. sonorensis, indem wir einen 20-nl-Tropfen verdünnten Fluralaners direkt auf den Thorax aufträgten, um eine direkte Exposition durch Nanotröpfchenkontakt zu simulieren. Bei Konzentrationen von 1 mg/ml wurde nach 24 Stunden durchgängig eine Mortalität von 100 % erreicht (Abb. 2). Der LC50-Wert für diese Methode nach 24 Stunden wurde auf 0,0108 mg/ml geschätzt, was darauf hindeutet, dass die topische Exposition gegenüber Fluralaner eine praktischere Anwendungsmethode zur Culicoides-Bekämpfung ist als der Oberflächenkontakt mit Rückständen (Tabelle 1). In einer Reihe von Studien wurde die topische Toxizität von Fluralaner bei anderen Off-Label-Schädlingsfliegenarten untersucht, und viele zeigten Einschränkungen aufgrund der kutikulären Penetration [28, 46]. Ähnlich wie bei Kontaktexpositionen übertraf Fipronil nach topischer Anwendung auf den Thorax von Ae Fluralaner. aegypti, wobei die 24-Stunden-LD50 jeweils 0,062 ng/mg bzw. 1,3 ng/mg betrug [28]. Die topische Toxizität von Fluralaner bei erwachsenen Stallfliegen (Diptera: Muscidae: Stomoxys calcitrans), Hornfliegen (Diptera: Muscidae: Haematobia irritans) und Stubenfliegen (Diptera: Muscidae: Musca Domestica) wurde ebenfalls untersucht [26]. Der 24-Stunden-Fluralaner-LD50-Wert für Stallfliegen betrug 34,5 ng/Fliege, während der Permethrin-LD50-Wert 0,76 ng/Fliege betrug. Im Gegensatz dazu übertraf Fluralaner (24 h LD50 4,62 ng/Fliege) Permethrin (24 h LD50 10,4 ng/Fliege) bei Hornfliegen. Die Anfälligkeit für Stubenfliegen variierte je nach Stamm, wobei es bei Permethrin-resistenten Fliegen einige Hinweise auf eine Kreuzresistenz gab, obwohl Permethrin-empfindliche Fliegen äquivalente Permethrin- und Fluralaner-LD50-Konzentrationen aufwiesen (~ 17,0 ng/Fliege). Die Fluralaner-Anfälligkeit ist auch bei Dieldrin-resistenten (24 h LD50 1,01 ng/mg) geringer als bei anfälligen Stubenfliegen (24 h LD50 0,85 ng/mg) [43].

Im Gegensatz zu Kontaktversuchen wurden Verhaltensweisen, die auf eine akute Toxizität hinweisen, unmittelbar nach topischer Exposition beobachtet. Bei Tests zur topischen Toxizität führten Konzentrationen von 0,1 mg/ml bereits eine Stunde nach der Exposition zum Auftreten einer akuten Toxizität bei erwachsenen weiblichen C. sonorensis. Zu den Symptomen einer akuten Toxizität bei Mücken gehören die Unfähigkeit zu fliegen, die Unfähigkeit zu gehen, zuckende Flügel oder Beine und die Unfähigkeit zu stehen. Ein in diesen Konzentrationen formuliertes Adultizidprodukt ist wirksamer, wie die Biotests zeigen, aber die Umweltverschmutzung ist bei dieser Anwendungsart von entscheidender Bedeutung. Bis heute wird Fluralaner als „persistent/sehr persistent im Boden und in aeroben Süßwassersedimenten“ eingestuft, was bei Anwendung mit dieser Methode auf erhebliche Bedenken hinsichtlich der Grundwasser- und Bodenkontamination hinweist [50, 57]. Bemerkenswert ist, dass die Tröpfchengröße eine Einschränkung des hier verwendeten Tests darstellt, da 20 nl am größeren Ende der Tröpfchengröße des ULV-Sprühgeräts liegen und nicht die ideale Größe für eine wirksame Kontrolle darstellen [55, 56]. In weiteren Studien könnte die Empfindlichkeit gegenüber Fluralaner auf diese Weise mithilfe von ULV-Käfigtests beurteilt werden, um genauere LC50/90-Schätzungen für die topische Toxizität zu entwickeln. Die verbleibenden Auswirkungen von Fluralaner auf Wolle nach topischer Anwendung müssen noch untersucht werden, zukünftige Studien könnten sich jedoch damit befassen. Die Fressraten der Mücken nach Kontakt und topischer Exposition wurden in dieser Studie nicht bewertet. Es wurde gezeigt, dass die topische Anwendung von Permethrin bei Rindern keinen Einfluss auf die Culicoides-Verstopfungsrate hat [57]. Die Auswirkungen der kutikulären Absorption von Fluralaner auf die Mückenfütterung sind derzeit nicht bekannt. Eine mögliche Einschränkung dieser Studie besteht darin, dass nur eine Laborpopulation von C. sonorensis verwendet wurde. Obwohl es unwahrscheinlich ist, dass irgendeine Feldpopulation von C. sonorensis eine Resistenz gegen Fluralaner entwickelt hat, da Fluralaner derzeit in den USA auf Haustiere beschränkt ist, kann es Unterschiede im natürlichen Grad der Anfälligkeit zwischen den Populationen geben [58].

In seinen derzeit gekennzeichneten Formulierungen ist Fluralaner zur Verwendung als systemisches Insektizid und Akarizid bei Haustieren und Geflügel zugelassen. Der Wirkstoff wird vom Tier in den Blutkreislauf umgewandelt und Ektoparasiten werden ausgesetzt, wenn sie sich vom behandelten Tier ernähren. Aufgrund der Bedenken hinsichtlich einer Umweltkontamination mit Fluralaner ist die systemische Behandlung von Nutztieren wahrscheinlich der praktischste Anwendungsweg zur Bekämpfung von Culicoides, und in einer Reihe von Studien wurde Interesse an diesem Expositionsweg für andere Insektenvektoren geweckt. Nach einer mit Fluralaner versetzten Blutmahlzeit, die Mücken verabreicht wurde, zeigten die LC50-Werte (Anopheles stephensi LC50: 100 ng/ml; An. albimanus LC50: 32 ng/ml) eine vergleichbare Wirksamkeit wie das überwiegend verwendete Phenylpyrazol, Fipronil (An. stephensi LC50: 123 ng/ml; An. albimanus LC50: 23 ng/ml) [36]. Im Gegensatz dazu übertraf Fipronil Fluralaner um das Hundertfache, wenn Ae. Aegypti erhielten mit Insektiziden versetzte Saccharose [28]. Die orale LD50 von Fluralaner in M.-Domestica-Stämmen mit unterschiedlicher Permethrinresistenz lag zwischen 1,47 und 6,93 μg/g Zucker und übertraf damit die orale Toxizität von Imidacloprid um das 9- bis 118-fache [26]. Wir fanden heraus, dass die Einnahme von Fluralaner in einer künstlichen Blutmahlzeit zu der höchsten Mortalität und den niedrigsten LC-Werten führte. Bereits eine Stunde nach der Exposition erhöhten Konzentrationen von ≥ 400 ng/ml die C. sonorensis-Mortalität im Vergleich zu Kontrollen signifikant. Der 24-Stunden-LC50-Wert für oral eingenommenes Fluralaner beträgt 14,42 ng/ml, was erheblich niedriger ist als unser geschätzter 24-Stunden-LC50-Wert für die topische Anwendung (0,0108 mg/ml). Dies zeigt, dass ein Expositionsweg, der die Kutikula umgeht, deutlich toxischer und daher wirksamer für die Bekämpfung von Culicoides-Stechmücken ist.

Derzeit sind pharmakokinetische Studien an Säugetieren nach der Einnahme von Fluralaner begrenzt und wurden nur an Hunden und Schwarzbären durchgeführt [59, 60]. Allerdings liegt unser berechneter LC50-Wert für C. sonorensis 1 Stunde und 24 Stunden nach der Einnahme deutlich innerhalb der bekannten maximalen Plasmakonzentrationen für Fluralaner für diese Arten (Hunde: 3948 ng/ml, Schwarzbären: 14550 ng/ml), was darauf hindeutet Mücken, die sich von mit Fluralaner behandelten Tieren ernähren, würden eine tödliche Dosis aufnehmen. Bei der Betrachtung des Potenzials von Fluralaner als Insektizid für Nutztiere sollten neben der Laboranfälligkeit hämatophager Arthropoden auch andere Faktoren berücksichtigt werden, darunter die mittlere Verweilzeit (MRT). MRT ist die durchschnittliche Zeit, die ein Arzneimittelmolekül in einem Wirbeltier im Umlauf verbringt. MRT wird verwendet, um akzeptable Konzentrationen einer Verbindung im Gewebe zu berechnen, die von Fleischtieren verzehrt werden sollen, in Verbindung mit Intervallen für die erneute Anwendung. Das pharmakokinetische Profil von Fluralaner zeichnet sich durch eine lange systemische Persistenz aus, wobei die MRT von oral verabreichtem Fluralaner bei Hunden 15 Tage und bei Schwarzbären 7 Tage beträgt [59, 60]. Da wir jedoch die Anwendung bei Nutztieren vorschlagen, müssen die MRT und die Anwendungshäufigkeit, die für eine erfolgreiche Bekämpfung von Culicoides erforderlich sind, untersucht werden. Da die Anforderungen an die Wartezeit für Fleischtiere einzigartige, aber definitive Herausforderungen darstellen, müssen pharmakokinetische Studien zu Isoxazolin-Arzneimitteln für Nutztiere durchgeführt und abgeschlossen werden, bevor Fluralaner auf diese Weise als Managementstrategie eingesetzt werden kann. Umgekehrt würden Nutztiere, die nicht zum Verzehr gezüchtet werden, wie z. B. Haarschafe, direkt von der oralen Verabreichung von Fluralaner als Bestandteil eines BTV-Krankheitsmanagementprogramms profitieren.

Culicoides sonorensis zeigt eine hohe Anfälligkeit für oral eingenommenes Fluralaner, eine mäßige Anfälligkeit für topische Anwendungen von Fluralaner und eine geringe Anfälligkeit für Restkontakt mit Fluralaner. Systemische Nutztierprodukte mit Fluralaner oder anderen Isoxazolin-Insektiziden können eine wirksame Option zur Bekämpfung von Culicoides und zur Verhinderung der BTV-Übertragung sein. Zukünftige Studien sollten sich auf die Pharmakokinetik von Fluralaner bei Fleischtieren konzentrieren, um seinen praktischen Nutzen für die Tierhaltung zu bestimmen. Darüber hinaus wird empfohlen, die Resttoxizität von Fluralaner-Metaboliten in tierischen Exkrementen bei koprophagen Nichtzielinsekten vor der Einführung des Produkts zu bewerten, da dies unbeabsichtigt zur Entwicklung isoxazolinresistenter Schädlinge (z. B. Stomoxys calcitrans) führen kann. Doch trotz der noch ausstehenden Forschung erweist sich Fluralaner als vielversprechendes neuartiges Kontrollinstrument für Wiederkäuer-Tierhalter, die versuchen, Stechmückenpopulationen unter Kontrolle zu bringen.

Daten, die diese Schlussfolgerungen stützen, sind im Artikel enthalten.

Blauzungenvirus

Virus der epizootischen hämorrhagischen Krankheit

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Dimethylsulfoxid

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Die Autoren danken Cierra Briggs für die Erhaltung der für diese Studie benötigten Culicoides-Kolonien. Die Autoren danken außerdem Cassie H. Steele, Parker A. Mullins und Brandon Carr für ihre technische Unterstützung bei der Vorbereitung jedes Versuchs sowie USDA-ARS-ABADRU für die Bereitstellung der für diese Studie verwendeten Van Ryn Culicoides sonorensis-Kolonie. Diese Arbeit wurde teilweise durch das USDA-NIFA-Hatch-Projekt ARK02726 unterstützt. Die Abbildungen für dieses Manuskript wurden mit BioRender.com bearbeitet.

Diese Studie wurde durch den Deployed War Fighters Protection Program Award #W911QY2210003 unterstützt.

Abteilung für Entomologie und Pflanzenpathologie, University of Arkansas, Fayetteville, AR, 72701, USA

Blythe E. Lawson und Emily G. McDermott

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Diese Studie wurde ursprünglich von EGM konzipiert. BEL führte Adultizid-Bioassays durch. EGM und BEL führten die statistische Analyse durch und verfassten das Manuskript. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Blythe E. Lawson.

Unzutreffend.

Unzutreffend.

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Lawson, BE, McDermott, EG Topische, Kontakt- und orale Anfälligkeit erwachsener Culicoides-Stechmücken (Diptera: Ceratopogonidae) gegenüber Fluralaner. Parasites Vectors 16, 281 (2023). https://doi.org/10.1186/s13071-023-05899-7

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Eingegangen: 05. Juli 2023

Angenommen: 27. Juli 2023

Veröffentlicht: 14. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s13071-023-05899-7

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